Мой Геном: научно-популярный портал о генетике

Мой Геном » Новости генетики » «Плохое» влияние: как генные мутации ведут к аутизму

«Плохое» влияние: как генные мутации ведут к аутизму

Дата: 2016-10-13 / Обсуждение [0]

Чтобы найти эффективное средство для лечения какого-либо заболевания, нужно установить его причину. В случае с аутизмом (расстройства, которое проявляется проблемами социальных взаимодействий, а также ограниченными интересами и повторяющимися действиями) известно, что на его развитие влияют как мутации в генах, так и среда. Работа,опубликованная в последнем журнале Nature и выпоненная под руководством Кейичи Накаяма из Университета Кюсю, раскрывает один из механизмов влияния генов, а именно гена CHD8, на развитие аутизма.

Что происходит с ДНК?

Легче всего определить ошибку генетического кода, которая «виновна» в возникновении той или иной патологии, в случаях, когда в развитии заболевания участвует один ген и/или наследование подчиняется законам Менделя. Классический пример – серповидноклеточная анемия, наследование которой, во-первых, легко проследить на примере английской и русской монархических семей, а во-вторых, легко доказать – за нее ответствен дефект в одном гене гемоглобина HBB.

Случай генов, «участвующих» в аутизме, к простым отнести уж никак нельзя: даже по предварительным оценкам сюда вовлечены сотни генов. Более того, классическая медицинская генетика, где для определения генетического дефекта сравнивают историю семьи и наследования болезни, часто не подходит для исследований аутизма. При этом известно, что многие генетические изменения, ведущие к патологии, возникают de novo – то есть уже в организме ребенка, а не наследуются от родителей (появление мутаций – процесс совершенно естественный, но абсолютное большинство этих мутаций корректируются клеткой). Поэтому, несмотря на усилия многих исследовательских групп, обнаружено не так много генов, мутации которых коррелировали бы с развитием аутизма. И один из них – это ген CHD8.

CHD8 кодирует белок, необходимый для поддержания хроматина и регуляции экспрессии генов. Более того, установлено, что мутации CHD8 предопределяют весьма конкретный подтип аутизма. Он проявляется, в том числе, в определенных чертах лица: макроцефалии, увеличенном расстоянии между глазами, широком носе, заостренном подбородке и выраженных надбровных дугах.

У пациентов с мутациями в гене CHD8 обнаружены сходные черты лица: макроцефалия, увеличенное расстояние между глазами, широкий нос, заостренный подбородок и выраженные надбровные дуги. Иллюстрация взята из Barnard et al., 2015

Barnard et al., 2015


 

Генетический полигон

Таким образом, все предыдущие исследования указывали на взаимосвязь мутаций гена CHD8 и аутизма. Однако, ключевое слово здесь – это именно связь, которая, конечно, не служит прямым доказательством того, что ген CHD8 и есть причина аутизма, и не раскрывает весь механизм, а скорее представляет собой «указующий перст» на дальнейшие эксперименты. «Золотой стандарт» в таких случаях – проверить гипотезу in vivo, то есть создать трансгенных мышей с измененным геном CHD8 и посмотреть, какие дефекты у них разовьются. Что и сделала группа из университета Кюсю.

В процессе работы обнаружилось, что трансгенные эмбрионы мыши, у которых удаляли две копии гена CHD8, погибали еще до рождения, а выживали только те, у которых «изымалась» только одна копия, тогда как вторая оставалась нормальной. У таких мышей присутствовал белок CHD8, но снижалось его количество на 30 процентов от нормы. При этом фиксировались признаки тревоги и повторяющиеся действия.

Интересно, что мыши с одной копией гена CHD8 устанавливали на 20 процентов меньше контактов с другими мышами, но эти контакты были в два раза длинее. Получается, что мыши проводили больше времени в контакте с подобными себе, как бы парадоксально это не звучало.

Ученые попытались найти причину изменившегося поведения на молекулярном уровне и определили гены, экспрессия которых изменилась у мышей с одной копией гена CHD8. Эти изменения затронули большое количество генов, но они оказались незначительными (экспрессия генов изменялась не больше чем в два раза). Это действительно напоминает ситуацию с изменением экспрессии генов у пациентов с аутизмом. Такие «метаморфозы» выявили, что развитие нервной системы у мышей происходило с задержкой. Возможно, это торможение происходило за счет того, что увеличивалось количество белка REST, который подавляет экспрессию многих генов, необиходимых для развития мозга.

 


 

Нужно подчеркнуть, что то, как мутации CHD8 гена влияют на развитие аутизма – это не ответ на все случаи аутизма, ибо не бывает простых ответов на сложные вопросы). Тем не менее, исследования под руководством Кейичи Накаяма вносят важный вклад в понимание механизмов, ведущих к развитию аутизма и вообще всей нервной системы в целом.

Даша Овсянникова



Источник: nplus1




Обсуждение
оставить свой комментарий