Как генетические заболевания убивают человека

Сохранение в популяции генетических синдромов — это эволюционный парадокс. Вредные мутации передаются потомству, не способному эффективно выживать, оставляя свое собственное потомство, и поврежденные гены быстро сходят на нет. Однако в реальности целые группы населения страдают наследственными заболеваниями. Например, серповидноклеточная анемия, вызванная нарушением строения гемоглобина, связана с мутацией гена HBB. Эритроциты людей с дефектным геном приобретают серповидную форму. У пациентов развивается хроническая кислородная недостаточность, срок жизни значительно сокращается. В некоторых районах центральной Африки и Индии доля населения с анемией достигает 15 процентов.

Эволюция — факт, подтвержденный многочисленными доказательствами из генетики, эмбриологии, анатомии, палеонтологии и биогеографии. Если мы наталкиваемся на парадокс, значит, мы не в полной мере понимаем механизмы эволюции. Чтобы объяснить, почему вредные мутации сохраняются в популяции, хотя этого вроде бы не должно быть, ученые выдвинули гипотезу своеобразных эволюционных компромиссов. Наследственные заболевания могут компенсироваться благоприятными эффектами, которые в конечном итоге способствуют долгосрочному выживанию вида.

Вернемся к примеру с серповидноклеточной анемией. Заболевание распространено в районах, где обильно встречаются комары рода Anopheles, переносчики малярийных паразитических плазмодиев (Plasmodium). Носители дефектного гена HBB обладают врожденной устойчивостью к заражению малярией, причем даже гетерозиготы, у кого только одна из двух копий гена мутантная. То есть мутация оказывается выгодной — повышает выживаемость людей в определенных условиях.

Тобиас Ленц (Tobias Lenz) из Института Макса Планка, Шамиль Сюняев (Shamil Sunyaev) из BWH и другие ученые создали первую компьютерную модель противодействующих эволюционных сил. Эти силы называются стабилизирующим отбором. Ими-то и объясняется повышенная встречаемость вредных мутаций, не соответствующая ожиданиям при упрощенном понимании эволюционных механизмов. Стабилизирующий отбор способен сохранить мутации, не очень удобные для выживания, в течение длительного периода времени

Рассмотрим действие стабилизирующего отбора на примере колибри. Клюв некоторых птиц подходит только для определенных видов растений. Например, длинный клюв колибри Ensifera ensifera помогает ей достать нектар из цветков с очень глубокими венчиками. Длинные челюсти неудобны, однако только благодаря им птица может кормиться. Другой пример: длительные снегопады и сильные ветра могут погубить воробьев с маленькими и очень большими крыльями. Особи со средними крыльями в более выгодном положении.

Ученые произвели компьютерное моделирование при различных сценариях эволюционного отбора и впервые показали, что стабилизирующий отбор может повысить встречаемость вредных мутаций. Пресс-релиз статьи опубликован на сайте EurekAlert!

На втором этапе исследований биологи решили показать, какие именно области человеческого генома подвержены стабилизирующему отбору. Для этого они использовали данные о расшифрованной ДНК, выделенной у 6500 людей, сосредоточив внимание на главном комплексе гистосовместимости (ГМС). Это обширная область генома, которая включает в себя множество генов, играющих важную роль в развитии иммунитета. Продукты этих генов — белки, закрепляющиеся на клеточной мембране и помогающие клеткам иммунной системы распознать чужеродные вещества от вирусов или микробов. Всего ученые оценили частоту встречаемости различных вариаций более 17 тысяч генов, в том числе 124 из ГМС.

Выяснилось, что гены, расположенные поблизости от ГМС, но не кодирующие человеческие лейкоцитарные антигены, просто ломились от вредных мутаций. Наблюдался «эффект приближения», когда мутации в генах неподалеку от ГМС встречались на два порядка чаще, чем в остальной части генома.

Как это объяснить? Дело в том, что гены, кодирующие лейкоцитарные антигены, должны быть подвержены частым мутациям, чтобы успешно выполнять свою основную функцию. Антигены специфично связываются с чужеродными веществами, и их разнообразие — залог эффективного иммунитета. Эволюция способствовала тому, что области ДНК, где находится ГМС, отличаются частыми мутациями, однако затрагиваются участки, для которых генетические изменения вредны. Поскольку в сумме пользы больше, чем вреда, эволюция остановилась на этом, не продолжая тонкие настройки.

Полученные результаты имеют большое значение для теории эволюции и эпидемиологии наследственных заболеваний, связанных с главным комплексом гистосовместимости. К таким нарушениям относятся аутоиммунные синдромы, рак и нейродегенеративные расстройства вроде болезни Альцгеймера и шизофрении. Хотя авторы подчеркивают, что эффекты стабилизирующего отбора в масштабе целого генома еще предстоит изучить, этот механизм может в значительной степени способствовать распространению некоторых наследственных заболеваний.

По словам Тобиаса Ленца, хотя ученые ожидали воочию увидеть компромисс между накоплением вредных мутаций и повышенной устойчивостью к инфекциям, их удивила та частота, с которой генетические нарушения могут встречаться в человеческой популяции. Остается задаться вопросом, сколько наследственных заболеваний, которые есть в современном мире, представляют собой результат непрерывного воздействия вирусов и бактерий на эволюцию человека.